DOOR ISABEL BEETS. Hoe werkt ons brein? Dit mysterie houdt heel wat wetenschappers in spanning bezig. Tijdens mijn doctoraatsonderzoek ontdekte ik dat de hersenen van een minuscuul wormpje een soortgelijke stof gebruiken als ons menselijk brein om dingen te leren uit ervaring. Aan de hand van dit wormpje kunnen we dus veel leren over de hersenen van mensen!

Isabel Beets (© KU Leuven – Rob Stevens)

Onze hersenen leggen voortdurend verbanden in het dagelijkse leven. Ze koppelen allerlei prikkels en gebeurtenissen in onze omgeving met elkaar. Deze informatie wordt opgeslagen in ons brein en bepaalt mee hoe we later, in een soortgelijke situatie, zullen reageren. Dit heet associatief leren. Een klassiek voorbeeld is de hond van Pavlov. Dat dier associeerde na verloop van tijd een belsignaal met voedsel, en begon al te kwijlen bij het geluid van de bel. Associatief leren beïnvloedt ons sociaal leven, ons gedrag en de keuzes die we maken. Het is essentieel om te functioneren in de maatschappij. Zo weten we uit ervaring dat een rood licht gevaar betekent, en we zullen meteen stoppen. Op basis van een gezichtsuitdrukking kunnen we afleiden hoe iemand zich voelt. Ook reclame maakt handig gebruik van associatief leren. Sportmerken adverteren bijvoorbeeld met beroemde atleten. Door deze link met succes, hopen ze dat je hun product zal kopen.

Maar wat maakt dat onze hersenen al die verbanden kunnen leren en onthouden? Ons brein is opgebouwd uit miljarden zenuwcellen die met elkaar verbonden zijn. Het is zoals een gigantisch verkeersnetwerk. In een wereldstad is het echter moeilijk om een auto in het wegennetwerk op te sporen. Deze taak kan veel sneller worden opgelost in een kleine stad. Hetzelfde geldt voor het begrijpen van associatief leren in de hersenen. Met zijn miljarden verbindingen zijn deze mechanismen moeilijk te bestuderen in het brein van de mens, alsook in dat van zoogdiermodellen zoals de rat of de muis. Het wormpje Caenorhabditis elegans, kortweg C. elegans, heeft daarentegen exact 302 zenuwcellen. De worm heeft als grote voordeel dat het een meercellig organisme is met toch een betrekkelijk eenvoudig zenuwstelsel, dat bovendien volledig in kaart is gebracht. Net zoals een wegenkaart is deze blauwdruk van de hersenen een enorme hulp om de werking ervan te ontrafelen. C. elegans is amper 1 mm lang en plant zich al na drie dagen voort. Bovendien kan je het zonder problemen invriezen en genetisch manipuleren. Sinds zijn introductie in de jaren 1960 is C. elegans een populair modelorganisme geworden. Vergelijkbaar met de fruitvlieg wordt het nu veelvuldig gebruikt in biologisch onderzoek. Onze onderzoeksgroep, Functionele Genomics and Proteomics (KU Leuven), gebruikt het model om de moleculaire basis van associatief leren beter te begrijpen.

De C.elegans

Een signaalmolecule om te leren

Met amper 302 zenuwcellen is C. elegans verrassend genoeg in staat om te leren uit ervaring. De worm kan heel wat omgevingsprikkels associëren onder meer met de beschikbaarheid van voedsel. Dat is van groot belang om te kunnen overleven. Zo zijn wormen aangetrokken tot zout, omdat zout vaak wijst op voedsel in de omgeving. Door associatief leren kan C. elegans dit gedrag aanpassen al naargelang vroegere ervaringen. Wanneer wormen zout ervaren in de afwezigheid van voedsel, zullen ze hierna niet langer aangetrokken zijn tot zout maar een zoutarme omgeving verkiezen. C. elegans is dus genetisch voorgeprogrammeerd om te leren uit ervaring. Dergelijke vaardigheden zijn essentieel, ook voor de mens, om stand te houden in de natuur.

Wat gebeurt er in het minibrein van de worm wanneer het dier leert? Tijdens mijn doctoraatsonderzoek onderzocht ik welke stoffen belangrijk zijn om de informatie verworven tijdens het leren op te slaan in de hersenen. Samen met enkele onderzoekers uit Rotterdam ontdekten we dat de stof nematocine nauw betrokken is bij het associatieve leergedrag. Nematocine is een neuropeptide, een klein eiwit, dat door zenuwcellen wordt vrijgezet en dienst doet als boodschappermolecule in de hersenen. Andere zenuwcellen ontvangen de boodschap via receptormoleculen, die actief worden wanneer het nematocine er aan bindt. Als we het gen voor nematocine of zijn receptor door genetische technologie uitschakelen, blijkt C. elegans plots veel minder efficiënt verbanden te leren, zoals tussen zout en voedsel. Anderzijds kunnen we de leerproblemen bij genetisch gemuteerde wormen herstellen door het correcte gen voor nematocine opnieuw in te brengen. Nematocine is dus een belangrijk signaalmolecule dat informatie tijdens associatief leren overdraagt tussen hersencellen.

De C.elegans is doorzichtig, zo kunnen we zijn werking in detail ontrafelen.

Door te kijken in het minibrein van C. elegans kunnen we de werking van nematocine meer in detail ontrafelen. Dit is mogelijk omdat de worm doorzichtig is. Door nematocine te koppelen aan een fluorescerend eiwit konden we achterhalen welke zenuwcellen dit signaalmolecule vrijzetten. Die cellen kunnen we exact benoemen dankzij de volledige kaart van het zenuwstelsel van de worm. Via genetische experimenten hebben we ontdekt welke hersencellen precies belangrijk zijn voor associatief leren. Nematocine beïnvloedt hierbij specifieke zenuwcellen waarmee de worm zout in zijn omgeving detecteert. De veranderingen in deze cellen passen aan hoe C. elegans reageert op zout al naargelang vroegere ervaringen.

Gelijkenissen met de mens

De biochemische processen die tijdens het leren actief worden in het minibrein van C. elegans zijn verrassend complex en gelijkend met deze in het menselijke brein. Uit ons onderzoek blijkt dat nematocine niet enkel voorkomt bij C. elegans. Een verwant signaalmolecule, oxytocine, wordt aangemaakt in de hersenen bij de mens. Dat molecule is eveneens betrokken bij leerprocessen, voornamelijk in een sociale context. Oxytocine staat ook wel bekend als het knuffelhormoon omdat het sociale interacties en relaties versterkt, zoals bijvoorbeeld tussen twee partners of tussen ouders en hun kind. Voorlopig is het nog onduidelijk hoe oxytocine hierbij inwerkt op de hersenen.

De overeenkomsten gaan verder dan nematocine en oxytocine. Bij C. elegans ontdekten we dat nematocine tijdens het leerproces onder andere samenwerkt met de neurotransmitters serotonine en dopamine. Deze stoffen worden ook aangemaakt in onze hersenen. Hun vrijstelling is onder meer belangrijk bij een gevoel van beloning. Vermoedelijk werken ze ook nauw samen met oxytocine tijdens associatief leren.

Deze gelijkenissen tussen worm en mens doen vermoeden dat onze leermechanismen oeroud zijn: minstens 700 miljoen jaar. De chemische structuur van het menselijke oxytocine lijkt sterk op deze van nematocine. Gelijkaardige stoffen vinden we ook terug bij heel wat andere dieren. Hoogstwaarschijnlijk hebben al deze stoffen eenzelfde vooroudermolecule. Dat zou reeds zijn voorgekomen bij een gemeenschappelijk voorouder, die zo’n 700 miljoen jaar geleden leefde. Vanaf het moment waarop dieren begonnen te bewegen, moesten ze meer complexe keuzes maken om voedsel te vinden of gevaar te vermijden. Het is dan een groot voordeel om te kunnen leren uit ervaring. Dit zou kunnen verklaren waarom de moleculaire basis voor associatief leren al zo vroeg in de evolutie is ontstaan.

Een model voor hersenonderzoek

Met zijn miljarden zenuwcellen is ons menselijk brein veel complexer dan dat van het modelorganisme C. elegans. Maar nu er overeenkomsten blijken te zijn in de betrokken signaalmoleculen, is dit model heel geschikt om op een moleculair niveau de werking van oxytocine en associatief leren verder op te helderen. Met de kennis vergaard in C. elegans kunnen we voorspellingen maken over de leermechanismen in meer complexere hersenen en zo het hersenonderzoek versnellen. Via het diertje kunnen we ook meer te weten komen over de mogelijke oorzaken van leerstoornissen en hersenziekten. Problemen met oxytocinespiegels in de hersenen zijn al gelinkt aan neurologische aandoeningen zoals autisme of depressie. Oxytocine kan vandaag bijvoorbeeld al aan mensen worden toegediend via een neusspray. Maar vooraleer nieuwe en veilige therapieën mogelijk zijn, moeten we eerst meer inzicht krijgen in de werking van dit hersenmolecule.

Met de kennis vergaard in een minuscuul wormpje kunnen we voorspellingen maken over de leermechanismen in meer complexere hersenen en zo het hersenonderzoek versnellen.

Onze groep zet daarom het onderzoek naar nematocine uitvoerig verder. Het einddoel is om de werking van dit molecule en het leerproces volledig te ontrafelen tot op moleculair niveau. Met financiële steun van de Europese onderzoeksraad ERC startte ons laboratorium onlangs een groot vervolgproject op. Hier gaan we naast nematocine verder in op de rol van andere neuropeptiden betrokken bij associatief leren in C. elegans. Op termijn hopen we zo de signaalwegen in het leergedrag volledig te doorgronden. De resultaten van dit project wijzen er ook op dat deze signaalwegen actief zijn in de hersenen van de mens. Zo kan uiteindelijk de sprong gemaakt worden naar een beter begrip van ons eigen brein.